Narratorem książki jest występujący w tytule Tristram Shandy, który próbuje napisać autobiografię. Według niego samego jest on urodzonym pechowcem. Został spłodzony w nieodpowiednim momencie, jego imię jest wynikiem nieporozumienia - miał się nazywać Trismegistos. Z kolei imię Tristram - według teorii jego ojca - naznacza nieszczęściem dziecko już w momencie urodzenia. Dodatkowo w czasie narodzin zmiażdżono mu nos, który nie zrósł się tak jak należy, a jako kilkulatek został przypadkowo obrzezany. Oprócz Tristrama i jego rodziców, inną ważną postacią jest jego wuj Toby, kontuzjowany weteran wojenny. Wspólnie ze służącym Trimem, swym dawnym ordynansem, rekonstruuje na przydomowym trawniku przebieg najważniejszych bitew swej epoki. W końcowych tomach zostają opisane jego miłosne starania o wdowę Wadman. Znaczącą rolę w utworze pełnią także służąca Susannah, doktor Slop oraz pastor Yorick. Dla Tristrama próba opisania swego życia kończy się niepowodzeniem. Dociera do wczesnego dzieciństwa, w utrzymaniu należytego porządku czasowego przeszkadzają mu liczne dygresje (np. natury filozoficznej), anegdoty i powtórzenia. To one stanowią większość książki, ponieważ jej oś fabularna jest szczątkowa i ogranicza się do kilku wydarzeń z życia tytułowego bohatera i jego najbliższych krewnych. Ponadto jedna z części została poświęcona podróży do Francji. W tekście pojawiają się obrazki oraz inne elementy graficzne, a narrator często zwraca się wprost do czytelnika. Opowieści głównego bohatera często są rubaszne, choć nieprzyzwoitości zostały wykropkowywane.